Publié le 27 octobre 2023 – Mis à jour le 27 octobre 2023

Un texte de la Minute Recherche par Anne-Marie Lefrançois-Martinez (iGReD, unité mixte de recherche UCA / Inserm / CNRS).

Le complexe de Carney (CNC) est un syndrome multi-tumoral touchant de nombreuses glandes endocrines (hypophyse, thyroïde, surrénales, gonades…) avec des impacts généraux sur la santé très invalidants, car associés à de multiples excès hormonaux.

Cette maladie rare, héréditaire est causée par des mutations du gène suppresseur de tumeur PRKAR1A, responsable à la fois de la transformation tumorale et de l’activité excessive de ces glandes.
Cependant, les mécanismes permettant d’expliquer cette dichotomie d’effets ne sont pas compris. Nous nous sommes focalisés sur la manifestation testiculaire de ce syndrome, car elle est l’une des lésions les plus fréquentes chez les hommes atteints du CNC. La prise en charge actuelle consiste en la résection de la tumeur primaire en raison de l'effet limité des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie.

En collaboration avec des équipes de cliniciens français et américains, notre équipe a exploré les mécanismes physiopathologiques de ces tumeurs testiculaires grâce au développement de plusieurs modèles de souris reproduisant l’anomalie génétique des patients, mais ici restreinte aux testicules sans atteintes des autres organes. La mutation du gène suppresseur de tumeur Prkar1a a été réalisée dans un ou plusieurs types cellulaires somatiques composant le testicule (cellules de Sertoli et cellules interstitielles) de manière à identifier les dysfonctionnements moléculaires et à les hiérarchiser.
 

L’étude montre que, la mutation de Prkar1a induit une activité aberrante de la Protéine Kinase AMPc dépendante qui :
1) altère les fonctions des cellules de Sertoli indispensables au maintien des cellules germinales (spermatozoïdes) dans les tubes séminifères testiculaires
2) active la production de facteurs de croissance
3) induit un signal oncogénique porté par le facteur WNT4, directement responsable de la formation des tumeurs testiculaires.
Ces circuits identifiés grâce à la flexibilité des modèles animaux ont pu être alors confirmés par des examens des biopsies testiculaires humaines où le signal WNT4 se révèle être une étape limitante dans la formation des lésions des tubes séminifères, la perte de cellules germinales et l'expansion tumorale testiculaire chez les patients atteints du CNC.
 
Autres laboratoires partenaires :
  • UM Pathologies Endocriniennes Rénales Musculaires et Mucoviscidose, Hospices Civils de Lyon, Bron, France
  • Section on Endocrinology and Genetics, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD), NIH, Bethesda, Maryland, USA
  • Normandie University, UNIROUEN, INSERM U1239, Rouen University Hospital, Department of Endocrinology, Diabetology and Metabolic Diseases and CIC-CRB 140h4, Rouen, France
  • PRC, INRAE, CNRS, IFCE, Tours University, Nouzilly, France
  • Division of Cancer Biology, Institute of Cancer Research, London, United Kingdom
  • Laboratory of Developmental Biology, Faculty of Biochemistry and Molecular Medicine, Biocenter Oulu, University of Oulu, Oulu, Finland